TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX ET NON MEDICAMENTEUX

1. Classification des traitements

Longtemps classés selon leur degré d’action sur la douleur (antalgiques de palier i, ii ou iii), les médicaments de la douleur se classent désormais selon leur mode d’action, facilitant ainsi leur utilisation selon les pathologies et douleurs ressenties.

La classification de Lussier et Beaulieu est reconnue par l’OMS, depuis 2010, comme classification des médicaments antalgiques.

Note : nous n’aborderons ici que les médicaments antalgiques, et non les traitements spécifiques de pathologies douloureuses.

2. Répertoire des molécules antalgiques (selon la classification Lussier et Beaulieu) 

Tableau n° 1 : classification par modes d’action

3. Fiches action des médicaments 

a) Paracétamol 

• Posologie usuelle : 500 mg à 1 g par prise, toutes les 4 à 6h, sans dépasser 3 g/jour.
• Mode d’action : central (spinal ± supra-spinal), préférentiellement au niveau hypothalamique où il empêche la production des prostaglandines responsables de la fièvre (effet antipyrétique central) et de la sensibilisation des nocicepteurs périphériques (effet antalgique périphérique). 
  • Il n’exerce peu ou pas d’action sur les cyclo-oxygénases périphériques, mais sur les cox centrales (cox 3), ce qui explique son incapacité à exercer une activité anti-inflammatoire.
• Spécialités mentionnées : claradol*, claradol caféïne*, dafalgan*, doliprane*, efferalgan*
• Particularités : il existe une association synergique avec la caféine qui accélère l’absorption du paracétamol.
• Contre-indications : allergie au paracétamol ; maladie grave du foie.
• Alerte ains (note de transfert textuelle) : du fait de leurs propriétés antipyrétiques et antalgiques, les ains peuvent masquer les signes et les symptômes d’une infection, tels que la douleur et la fièvre, et peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat.

b) Aspirine et ses dérivés AINS

• • Mode d’action : inhibiteurs de la cyclo-oxygénase. Ils inhibent la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines (qui, notamment, activent les nocicepteurs) ou thromboxanes.
    • Effet anti-inflammatoire, effet antalgique et effet antipyrétique résultent de l’inhibition de la formation des prostaglandines.
    • Effet anti-agrégant plaquettaire résulte de l’inhibition de la formation de thromboxane a2. Cette inhibition de la cox-1 est irréversible avec l’aspirine (effet persistant pendant la durée de vie des plaquettes : 7 jours en moyenne).

• Bonnes pratiques de prescription (recommandations) :

• • • Utiliser les AINS à la dose minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible.
    • En cas de douleur chronique, réévaluer régulièrement la nécessité et l’efficacité du traitement par ains, qui n’est que symptomatique.
    • Ne pas associer deux AINS.
  • Critères de choix d’un AINS : prise en considération des facteurs de risque individuels du patient, du profil de sécurité d’emploi propre à chaque ains, et des préférences personnelles du patient.

• Les différents dérivés et leurs spécificités :

• Dérivés salicylés : aspirine (acide acétylsalicylique).

• Dérivés de l’acide anthranilique (fenamates) :

• Acide niflumique (nifluril*) : douleurs post-opératoires en orl et stomatologie.

• Acide méfénamique (ponstyl*) : en gynécologie pour les règles douloureuses (algoménorrhées) dues à une hyperproduction de pgf2α (inhibe sa production locale).

• Indications communes : traitement symptomatique des douleurs traumatiques bénignes (tendinites, entorses, contusions).

• Dérivés arylacétiques et apparentés (indoliques) :
  • Indométacine (indocid 25* chronoindocid 75*, indocid 100mg suppos) : le plus puissant des ains, très puissant inhibiteur des 2 isoformes de la cox mais sévérité des effets indésirables. Courte durée d’action.
  • Diclofénac (voltarene*50, lp 75mg) : bonne diffusion dans le liquide synovial, surtout utilisé dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. L’activité inhibitrice préférentielle sur la cox-2 contribue à une assez bonne tolérance digestive mais présente des inconvénients d’ordre cardio-vasculaire (l’augmentation du risque de thrombose artérielle semble comparable à celui observé avec les coxibs).
  • Etodolac (lodine* 200, 300mg) : durée d’action plus longue et peu agressif sur la muqueuse digestive. Indiqué dans les douleurs modérées post-opératoires et la polyarthrite rhumatoïde.
• Dérivés arylpropioniques (acides faibles, ei digestifs moins prononcés) :
  • Ibuprofène (200, 400mg) : douleurs faibles et modérées (dysménorrhée primaire), rhumatologie : arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite (molécule diffuse progressivement dans les espaces synoviaux où la concentration peut être supérieure au taux plasmatique).
  • Kétoprofène (25, 50, 100mg, 100lp, 200lp, profenid, biprofenid* profemigr* toprec*) : diffuse très rapidement dans tous les compartiments. Forte concentration dans le liquide synovial (indications en rhumatologie pour traitements au long cours).
  • Naproxène (naprosyne 250, 500, 1000mg, naproxene 275, 550, 750mg) & nabumétone (nabucox*) : demi-vie beaucoup plus longue et toxicité digestive faible.
  • Acide tiaprofénique (100mg, 200mg surgam*) & acéclofénac (100mg cartrex).
  • Flurbiprofène (cebutid 10mg et 200lp).
• Oxicams :
  • Piroxicam (10, 20mg brexin*) & tenoxicam (20mg tilcotil*) : polyarthrite rhumatoïde, arthrose, spondylarthrite ankylosante.
  • Meloxicam (mobic*) : durée d’action moins longue et toxicité digestive moins importante que les autres oxicams.
• Contre-indications absolues des AINS : ulcère gastro-duodénal évolutif ; antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (au moins 2 épisodes objectivés) ; insuffisance hépatocellulaire sévère ; antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous ains ; insuffisance cardiaque sévère ; insuffisance rénale sévère ; grossesse.
• Contre-indications spécifiques supplémentaires pour le diclofénac : cardiopathie ischémique avérée ; artériopathie périphérique ; antécédent d’accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire).
• Alerte générale : ils ne devraient pas être systématiquement utilisés dans le cas de douleurs banales (possibilité d’effets indésirables graves : ulcère ou hémorragie du tube digestif, réaction allergique, insuffisance rénale). Du fait de leurs propriétés antipyrétiques et antalgiques, les ains peuvent masquer les signes et les symptômes d’une infection, tels que la douleur et la fièvre, et peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat.

c) Coxibs 

• Mode d’action : classe d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (ains) développée pour cibler spécifiquement l’enzyme cox-2 afin de minimiser les effets secondaires gastro-intestinaux souvent associés aux ains traditionnels.
• Molécules & spécialités : célécoxib (celebrex) et étoricoxib (arcoxia).
• contre-indications : ulcère gastro-duodénal évolutif ; antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (au moins 2 épisodes objectivés) ; insuffisance hépatocellulaire sévère ; antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous ains ; insuffisance cardiaque sévère ; insuffisance rénale sévère ; grossesse ; cardiopathie ischémique avérée ; artériopathie périphérique ; antécédent d’accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire).

d) Médicaments opioïdes

(Seuils de définition du traitement : 60 mg de morphine/jour po, 25 mg/h de fentanyl transdermique, 30 mg d’oxycodone/jour po,8 mg d’hydromorphone/jour po)

Mode d’action : les opiacés miment les effets des opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines. Il existe des récepteurs opioïdes dans la plupart des organes, ce qui explique les autres effets associés (myosis, nausées, constipation).

i. Indications et restrictions (HAS)

ii. Règles de primo-prescription 

• Dose efficace la plus faible ; libération immédiate uniquement ; pour la durée la plus courte possible (maximale de 14 jours).
• Réévaluation rapide recommandée (soulagement et tolérance). Si le traitement reste nécessaire, une forme lp pourra être discutée en cas de douleur continue. Si le médicament n’est plus justifié, il sera arrêté.
• Evaluer cliniquement le patient pour rechercher un risque de trouble de l’usage d’opioïdes.

iii. Effets indésirables, vigilances et contre-indications

• Constipation : doit systématiquement être prévenue par des mesures hygiéno-diététiques éventuellement associées à un traitement laxatif (souvent nécessaire en chronique).
• Nausées : peuvent survenir dans la 1ère semaine (traitement antiémétique parfois nécessaire).
• Risques aigus : somnolence ; syndrome confusionnel (conduit à envisager un changement d’opioïde après élimination d’une autre étiologie). Troubles de la vigilance, troubles dysleptiques, risque de convulsions et de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Risque d’addiction/dépendance.
• En traitement chronique : effets endocriniens, troubles cognitifs et thymiques, troubles de la libido, troubles du sommeil, hyperalgésie induite par les opioïdes.
• Interactions : vigilance accrue avec les dépresseurs du SNC (dont benzodiazépines et apparentés) et les gabapentinoïdes (prégabaline, gabapentine) : augmentation du risque de dépression respiratoire.
• Contre-indications : insuffisance respiratoire, asthme grave ; insuffisance hépatique sévère ; insuffisance rénale sévère. Association avec la buprénorphine, la naltrexone ou le nalméfène (risque de syndrome de sevrage précipité).
• Spécifiquement pour les opioïdes forts : traumatisme crânien, hypertension intracrânienne, intoxication alcoolique aiguë.

iv. Listes des opioïdes faibles et forts 

• Opioïdes faibles :
  • Codéine : dérivé semi-synthétique de la morphine, faible dépresseur respiratoire. Utilisation optimale en association avec un antalgique périphérique. Posologie : 30 à 60 mg toutes les 4 à 6 heures.
    • Associations : codéine + paracétamol (dafalgan ou efferalgan codéiné® 30/500mg, codoliprane® 20/400mg, klipal® 25/300 ou 50/600mg, claradol codéiné® 20/500mg, paracétamol codéiné 30/500mg) ; codéine + paracétamol + caféine (prontalgine® 20/400/50mg) ; codéine + paracétamol + ibuprofène (antarène codéiné® 30/200mg ou 60/400mg).
  • Dihydrocodéine (dicodin®) : forme lp utilisée en traitement de fond. 1 comprimé de 60 mg 2 fois par jour.
  • Opium : lamaline® (paracétamol + opium + caféine), izalgi® (paracétamol + opium).
• Opioïdes forts (douleurs sévères ou résistantes – stupéfiants / ordonnance sécurisée) :
  les produits diffèrent par leur rapport d’équi-analgésie (puissance), fonction de l’affinité aux récepteurs, de leur activité intrinsèque et de leur liposolubilité. L’interchangeabilité peut être nécessaire.
  • Morphine : dose initiale journalière de 1 mg/kg (réduite de moitié chez le sujet âgé). Malade standard : 30 mg de morphine lp toutes les 12 heures ou 10 mg de solution de morphine toutes les 4 heures. Agoniste complet, effet dose-dépendant sans effet plafond.
    • Formes à action immédiate (délai d’action 5-20 min / durée 4h) : actiskénan® (1 ; 2,5 ; 5 ; 10 ; 20 ; 30 mg), oramorph® (unidose 10, 30, 100mg/5ml ou 20mg/ml buv), sevredol® (10, 20 mg). 6 prises/jour parfois nécessaires.
    • Formes à libération prolongée (délai d’action 1-2h / durée 12h) : skénan lp® (10, 30, 60, 100, 200mg), moscontin lp® (10, 30, 60, 100, 200mg). Deux prises quotidiennes.
  • Oxycodone : oxycontin lp (5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80, 120mg), oxynorm (5, 10, 20mg), oxynormoro (5, 10, 20mg). Agoniste par voie orale (immédiate/prolongée) ou injectable.
  • Fentanyl : durogesic®, matrifen® (patchs 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes). Agoniste par voie transdermique et orale.
  • Hydromorphone : sophidone 8mg lp ®. Agoniste, voie orale, libération immédiate ou prolongée.

Restriction d’accès : le fentanyl sublingual ou nasal (abstral®, actiq®, effentora®, instanyl®) ainsi que l’hydromorphone sophidone® sont réservés au soulagement de douleurs liées à un cancer.

e) Gabapentinoïde

(Antiépileptiques modulateurs des canaux calciques)

• Mode d’action : double mécanisme présumé :
  • Intervention sur l’excitabilité des neurones au niveau des canaux calciques voltage-dépendants membranaires en réduisant l’influx de calcium, activant ainsi les voies noradrénergiques descendantes impliquées dans la douleur.
  • Action au niveau de la transmission gabaergique qu’elle majore, renforçant l’action inhibitrice du gaba.
• Mésusage : la prégabaline est plus rapidement absorbée (cmax en 1h), a une puissance (effet par mg) et une biodisponibilité plus élevée que la gabapentine : le risque d’abus est plus grand à doses élevées. Prescription sur ordonnance sécurisée pour la prégabaline.

Molécules :

• Prégabaline / lyrica (gélules de 25 mg à 300 mg) :
  • Amm : traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales de l’adulte.
  • Posologie : induction à 150 mg/j en 2 ou 3 prises. Dose maximale : 300 à 600 mg/j en 2 ou 3 prises (atteints en 10 à 14 jours). Efficace dès la 1ère semaine. Absorption rapide.
  • Tolérance : globalement bonne. Risques notés : somnolence, confusion, irritabilité, asthénie, vertiges, troubles digestifs, xérostomie, céphalées, prise de poids et œdèmes périphériques.
• Gabapentine / neurontin (gélules de 100 mg à 800 mg) :
  • Amm : traitement des douleurs neuropathiques périphériques.
  • Posologie : dose initiale de 300 à 900 mg/j en 1 à 3 prises. Induction lente par paliers de 300 mg/j tous les 2-3 jours. Augmentation possible jusqu’à 3600 mg/j atteints en 3 semaines. 3 prises quotidiennes.
• Associations validées (douleurs neuropathiques) :
  • Gabapentine + morphine : effet additif (a)
  • Gabapentine + venlafaxine : effet additif (b)

f) Néfopam 

• Mode d’action : antalgique d’action centrale. Inhibe la recapture de la na, se et dopamine + effets anticholinergiques. Action synergique avec les opioïdes et les ains (épargne morphinique et effet anti-hyperalgésique).
• Spécialités : nefopam*, acupan*
• Posologie : ne pas dépasser 60 mg 3f/jr (soit 2 cp 3f/jr).
• Recommandation : non recommandé pour les douleurs chroniques. Indiqué dans les douleurs aiguës, notamment post-opératoires.
• Contre-indications : glaucome à angle fermé ; adénome de la prostate ; antécédent de convulsions.

g) Antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques

• Mode d’action : inhibiteur non sélectif de la recapture des monoamines (noradrénaline, sérotonine). Effet sédatif lié à une composante histaminergique. Effet anticholinergique central et périphérique à l’origine d’effets indésirables.
• Spécialités : amitriptyline (laroxyl* elavil* 25, 50 mg ou 40 mg/ml), imipramine (tofranil* 10, 25 mg), clomipramine (anafranil* 10, 25, 75 mg).
• Focus amitriptyline : blocage des canaux sodiques, potassiques et nmda au niveau central et médullaire (mécanismes impliqués dans l’entretien des douleurs neuropathiques).
• Usage clinique :
  • Amm : douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte / douleurs neuropathiques / algies rebelles.
  • Posologie : dose moyenne efficace : 50-75 mg/j. Induction très lente (début à 5-10 mg/j). Prise unique le soir. (note : efficacité dans la dépression, l’anxiété et les troubles du sommeil chroniques à posologie plus élevée).
• Effets indésirables fréquents : sédation, confusion, constipation, sécheresse buccale, dysurie, vertiges, troubles visuels, palpitations, hypotension orthostatique, trouble du rythme cardiaque, mort subite.
• Contre-indications : facteurs de risques cardio-vasculaires (idm récent) ; glaucome à angle fermé ; troubles urétroprostatiques ; hypersensibilité au produit ; association aux imao + sultopride ; galactosémie congénitale.
  • Précautions d’emploi : teneur en sodium (21 mg : attention si régime hyposodé strict) ; insuffisant rénal et hépatique ; abaissement du seuil épileptogène.

h) IRSNA

(Inhibiteurs mixtes du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline)

• Mode d’action : inhibiteurs puissants du recaptage de la sérotonine (inhibition du sert) et de la noradrénaline (inhibition du net). L’inhibition du net augmente également la dopamine dans le cortex préfrontal. L’action noradrénergique potentialise les voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du snc. Médicaments dépourvus d’affinité pour les récepteurs muscariniques, alpha-1 adrénergiques et histaminergiques.
• Profils des molécules :
  • Duloxétine : inhibition du sert légèrement plus puissante que celle du net. Seule molécule de la classe ayant l’amm dans les douleurs neuropathiques.
  • Venlafaxine : inhibition sérotonine puissante à faible dose ; inhibition noradrénaline modérément puissante uniquement à fortes doses.
  • Milnacipran : inhibiteur plus puissant du net que du sert.
  • Focus duloxétine (cymbalta* 30, 60 mg) :
    • AMM : polyneuropathie diabétique périphérique, dépression et anxiété.
    • Posologie : 60-120 mg/j en 1-2 prises/j. Arrêt progressif impératif sur 1 à 2 semaines.
    • Effets indésirables : nausées, constipation, somnolence, vertiges, xérostomie, impuissance, anorexie. Levée d’inhibition avec risque suicidaire. La propriété noradrénergique engendre une augmentation du rythme cardiaque et de la pa, au moins à l’introduction (adaptation sympathique après quelques jours).
    • Contre-indications (duloxétine) : hta non équilibrée (effet noradrénergique) ; maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique ; insuffisance rénale sévère ; glaucome ; association avec la ciprofloxacine.

i) Anesthésiques locaux & topiques

(Indiqués dans les neuropathies focales)

• Lidocaïne topique (versatis*) :

• • • AMM : douleur post-zostérienne et douleurs neuropathiques périphériques (allodynie mécanique).
    • Application : max 3 patchs/j pour couvrir la zone pendant 12h/j. Sur peau saine uniquement. Pas de passage systémique.

• Capsaïcine topique (qutenza*) :

• • AMM : douleurs neuropathiques périphériques chez les adultes :
  • Localisées chez l’adulte non diabétique, en association, après avis d’un spécialiste de la douleur.
  • D’origine diabétique, seul ou en association.
  • Condition d’accès : réservé à l’usage hospitalier.

• Carbamazépine (*tegretol*)

(Antiépileptique bloqueur des canaux sodiques)

• Mode d’action : bloque les canaux sodiques voltage-dépendants des neurones hyperactifs, d’où son indication dans les douleurs neurogènes.
• Usage clinique :
  • Amm : douleurs neuropathiques, névralgies du trijumeau et du glossopharyngien, douleurs neurogènes associées à des maladies neurologiques (sclérose en plaques) ou par déafférentation (douleur post-traumatique).
  • Posologie : toujours personnalisée et progressive. Initiale : 100 à 400 mg/jour (la plus faible chez le sujet âgé/sensible). Augmentation jusqu’à disparition de la douleur (usuellement 600 à 800 mg/jour répartis en 1 à 2 prises, max : 1 600 mg). Réduction progressive après disparition de la douleur, suspension possible après quelques semaines si absence de récidive. Les concentrations peuvent faire l’objet de variations interindividuelles importantes.
  • Vigilances : inducteur enzymatique puissant (nombreuses interactions médicamenteuses). Prudence chez les patients présentant des troubles hématologiques, cardiaques, hépatiques ou rénaux.

j) Tramadol 

(Mode d’action mixte / spécialités : contramal*, ixprim*, monoalgic*, monocrixo*, orozamudol*, takadol*, topalgic*, zamudol*, zaldiar*)

• • Indications : douleur mixte nociceptive et neuropathique (polyneuropathie diabétique et autres polyneuropathies sensitives).
  • Posologie (douleurs chroniques) : dose d’attaque de 50 ou 100 mg (1 ou 2 gélules) suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4-6 heures sans dépasser 400 mg/24 h (8 gélules). Forme lp : 50 à 100 mg 2f/j jusqu’à 400 mg/j.
  • Particularité galénique : monoalgic lp (100, 200, 300 mg) et monocrixo (100, 150, 200 mg) lp = une seule prise quotidienne.
  • Effets indésirables : vertiges, nausées, somnolence.

• Stratégie de prise en charge :

• • Avant l’instauration, une stratégie thérapeutique comprenant la durée, les objectifs et un plan pour la fin du traitement doit être convenue avec le patient.
  • Contacts fréquents médecin/patient pour évaluer la poursuite, l’ajustement ou l’arrêt.
  • Réduction progressive obligatoire à l’arrêt pour éviter le sevrage.
  • En cas d’absence de contrôle adéquat, envisager l’éventualité d’une hyperalgie, d’une tolérance ou d’une progression de la maladie sous-jacente.
• Contre-indication : ne jamais associer avec un opioïde fort.

Sources :  

• Base de données publique des médicaments (ministère de la santé / ansm) : résumés des caractéristiques du produit (rcp) officiels pour les données de posologie, contre-indications et mises en garde de sécurité récentes (notamment pour la duloxétine, le tramadol arrow lp, etc.).
  • https://ansm.sante.fr/ 
• Société française de pharmacologie et de thérapeutique (sfpt) : plateforme pour les descriptions scientifiques des mécanismes d’action (cyclo-oxygénases, canaux calciques, récepteurs monoaminergiques et irsna).
  • https://sfpt-fr.org/ 
• Vidal france : recommandations de prise en charge et classification clinique vidal.fr (prise en charge de la douleur légère).
  • https://www.vidal.fr/